مکانیسم بیلی روبین در ایجاد زردی در نوزادان

شناخت مکانیسم بیلی روبین در درمان زردی
بیلی روبین كونژوگه می تواند نزدیک به مجرای صفراوی سلولی تولید شود. به همین دلیل به سرعت می تواند به داخل صفرا ترشح شود. برخی از انواع داروهای كونژوگه، همچنین بعضی از داروهای ضد سرطان را به صورت تغییر نیافته می توانند منجر به هیپربیلی روبینمی كونژوگه و ایجاد زردی گردند كه بعنوان مدلی از سندرم دوبین – جانسون از آنها استفاده می شود. به تازگی ثابت شده است كه سندرم دوبین – جانسون در انسان نیز بعلت جهش در ژن MRP2 به وجود می آید. بیلی روبین كونژوگه به صورت محلول در آب است و باید توسط سلول كبدی با صرف انرژی به درون كانالیكول های ریز صفراوی كه از مقابل هم قرار گرفتن دو سلول كبدی به وجود می آیند ترشح گردد. صفرا به صورت طبیعی حاوی كمتر از: 5% بیلی روبین غیر كونژوگه 7% بیلی روبین مونوكونژوگه 90% بیلی روبین دی كونژوگه می باشد
عبور بیلی روبین از مجاری صفراوی تا محل آمپول واتر
بیلی روبین مستقیم در آب محلول است و باید از كانالیكول های صفراوی عبور کند. این بیلی روبین ها توسط كانال هپاتیک و عبور از مجرای سیستیک به کیسه صفرا رفته و در زمان مناسب با انقباض کیسه صفرا از مجرای مشترک گذشته و در محل آمپول واتر که در دومین قسمت اثنی عشر روده باریک قرار دارد وارد شود. بیلی روبین دی گلوكورونید در صفرا به صورت بیلی روبین کونژوگه و محلول در آب است و از روده قابل جذب نیست. بیلی روبین کونژوگه توسط بتاگلیكورونیداز آزاد شده از باکتری های موجود در كولون، هیدرولیز می شود و به اوروبیلینوژن تبدیل می گردد. این مواد به سادگی از روده باریک جذب می شوند و به وسیله جریان خون ورید باب وارد کبد می گردند و پس از آن دوباره به صفرا ترشح می شوند و بدین ترتیب یک چرخه روده کبد را طی می کنند. مقداری از اوروبیلینوژن كه توسط كبد برداشته نمی شود. وارد چرخه گردش خون عمومی می شود. و توسط کلیه ها حذف می گردد. مقدار اوروبیلینوژن ادرار به طور طبیعی بیش از mg/dl 4 نمی باشد.
دفع کلیوی بیلی روبین کونژوگه
مکانیسم بیلی روبین غیر كونژوگه با هر غلظتی كه در پلاسما وجود داشته باشد به گونه ای است که نمی تواند در ادرار ترشح شود زیرا آنقدر محكم به آلبومین متصل شده است که از گلومرول فیلتر نمی شود و برای ترشح كلیوی آن از توبول كلیوی هیچگونه مکانیسمی وجود ندارد. در مقابل بیلی روبین كونژوگه قطبی، بسیار ضعیف تر به آلبومین متصل می شود و به راحتی از گلومرول ها فیلتره می شود. اختلالاتی كه باعث هایپربیلی روبینمی غیر كونژوگه در مکانیسم بیلی روبین می شوند شامل دو دسته می باشند.
الف ) افزایش تولید بیلیروبین
1 -همولیز: افزایش تخریب گلوبول های قرمز به افزایش تولید بیلی روبین و هایپربیلی روبینمی غیر كونژوگه منجر می شود. هنگامی كه كاركرد كبد طبیعی است هیپر بیلی روبینمی در حد خفیف روی می ده. بنابراین مقدار كم همولیز به تنهایی نمی تواند باعث هیپر بیلی روبینمی پایدار، بیش از حد mg/dl 4 گردد. مقادیر بیشتر بیلی روبین نشان دهنده اختلال كاركرد كبدی بطور همزمان می باشد . علل همولیز متعددند؛ ‌علاوه بر اختلالات همولیتیک خاص، روندهای همولیتیک خفیف همراه با تعداد زیادی از بیماری های سیستمیک دیده می شود. همولیز طولانی مدت ممكن است به رسوب نمک های بیلی روبین در كیسه صفراوی و تشكیل سنگ های صفراوی منجر گردد كه در ساختمان این سنگ ها به جای كلسترول، بیلی روبین قسمت اصلی را به خود اختصاص می دهد،‌ این سنگ های رنگدانه ای ممكن است باعث بروز التهاب حاد یا مزمن كیسه صفرا انسداد صفراوی، یا هر عارضه دیگر سنگ های صفراوی شوند.
خونسازی غیر موثر در مکانیسم بیلی روبین
سلول ممكن است مقادیر اندکی از هموگلوبین را طی خروج هسته در طی تکامل رده اریتروئید، از دست دهد. بخشی از سلول های اریتروئید در حال تكامل نیز در مغز استخوان می تواند تخریب شوند. این فرآیند به طور طبیعی، 10 الی 15 درصد از مکانیسم بیلی روبین تولید شده در بدن را به خود اختصاص می دهد. اختلالاتی همچون: تالاسمی ماژور كم خونی مگالوبلاستیك به علت کمبود اسید فولیک یا ویتامین B12 پورفیری اریتروپویتیک مادرزادی مسمومیت با سرب و انواع مختلف کم خونی دیس اریتروپویتیک مادرزادی و اکتسابی مکانیسم بیلی روبین در روند خونسازی غیر موثر را افزایش می دهد، که این روند 70% از كل بیلی روبین تولید شده به خود اختصاص می دهد. این حالت ممكن است درجات خفیف هیپربیلی روبینمی غیر کونژوگه را ایجاد کند. تخریب هموگلوبین در تجمعات خارج عروقی اریتروسیتها، مثل موردی که در انفاركتوس های وسیع بافتی یا هماتوم های بزرگ دیده می شود می تواند بطور موقت باعث هیپر بیلی روبینمی غیر کونژوگه گردد.
ب)كاهش برداشت کبدی بیلی روبین
مکانیسم بیلی روبین برای ورود به سلول های کبدی به طور کامل شناخته نشده است. امکان دارد که كاهش برداشت کبدی در مکانیسم بیلی روبین در ایجاد هیپر بیلی روبینمی غیر کونژوگه در سندرم گیلبرت نقش داشته باشد اما اساس مولکولی این یافته ها مشخص نشده است. داروهایی از جمله فلاویس پیدیک اسید (Flavispidic acid) نووبیوسین (navobiocin) و سیستوگرافی، برداشت کبدی بیلی روبین را مهار می كنند. افزایش مکانیسم بیلی روبین کونژوگه ناشی از مصرف این داروها با قطع مصرف دارو بهبود می یابد.
الف) مکانیسم بیلی روبین و زردی نوزادان
در دوران بارداری و پیش از تولد مکانیسم بیلی روبین تولید شده به گونه ای است که به وسیله جنین توسط جفت برداشت می شود ‌و توسط كبد مادر دفع می گردد؛ در نتیجه غلظت بیلی روبین در نوزاد طبیعی در هنگام تولد پایین است. بلافاصله پس از تولد ، این كبد نوزاد است که باید مسئولیت جذب و دفع بیلی روبین را به عهده بگیرد. اما با توجه به اینکه بسیاری از جنبه های فیزیولوژیک کبدی در زمان تولد کاملا تکامل نیافته UTG1A1 پایین بوده، بیلی روبین غیر كونژوگه از طریق مسیر فرعی به روده وارد می شود. به دلیل اینكه فلور طبیعی روده كه بیلی روبین را به اوروبیلینوژن تبدیل می کند نیز تکامل نیافته است، چرخه کبدی – روده ای بیلی روبین غیر کونژوگه رخ می دهد. در نتیجه بیشتر نوزادان بین روزهای دوم تا پنجم پس از تولد، دچار هیپربیلی روبینمی غیر کونژوگه خفیف می شوند. حداكثر مقدار بیلی روبین بطور کلی کمتر از dl/ mg 5 تا 10 می باشد و با تكامل مکانیسم بیلی روبین طی 2 هفته به حد غلظت طبیعی برای افراد بزرگسال کاهش می یابد زردی نوزاد ناشی از تجمع بیلی روبین بیش از حد طبیعی است و درمان این عارضه به وسیله دستگاه فتوتراپی ( دستگاه زردی نوزاد ) انجام می شود مگر در مورادی که دستگاه زردی نوزاد نتواند پاسخگو باشد و از روش تعویض خون برای کاهش مکانیسم بیلی روبین استفاده شود.
ب) نقایص اکتسابی کونژوگاسیون
در هپاتیت پیشرفته یا سیروز ممکن است کاهش ظرفیت کونژوگاسیون بیلی روبین دیده شود با این همه کونژوگاسیون نسبت به سایر جنبه های دفع بیلی روبین همچون ترشح کانالیکول ها بهتر حفظ می شود. داروهای مختلفی شامل: پرگناندیول نووبیوسین کلرامفنیكل و جنتاماسین فعالیت UGT1A1 را مهار می کنند و هایپربیلی روبینمی غیر کونژوگه را سبب شوند. همچنین در شیر مادرانی که نوزاد آنها دچار هایپربیلی روبینمی نوزادی شدید شده اند برخی از اسیدهای چرب و استروئید پروژسترونی پرگناندیول یافت شده است، كه کونژوگاسیون بیلی روبین را مهار می کند ( این مواد در سرم این مادران وجود ندارند ) ظاهرا بیماری زائی ناشی از شیر مادر با هایپربیلی روبینمی نوزادی خانوادگی گذرا سندرم لوسی – دریسیکول متفاوت باشد. در این سندرم، مهار كننده UGT1A1 در سرم یافت می شود.